Otto Loewi Forschungszentrum

Forschungseinheit: Signal transduction in myeloid malignancies

Forschungsschwerpunkt Entzündung, Autoimmunität und Krebs - MYELOISCHE LEUKÄMIEN

Teamleiter: Armin Zebisch

Fokus: Myeloische Leukämien sind aggressive Erkrankungen, die trotz aller Fortschritte in der Medizin nach wie vor eine sehr schlechte Prognose haben. Im Rahmen der experimentellen und translationalen Forschungstätigkeit widmet sich unsere Gruppe der molekularen Basis dieser Erkrankungen und versucht das dabei gewonnene Wissen für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen zu nutzen. Wir sind dabei besonders an pathologischen Veränderungen der RAS-Onkogene interessiert. Diese Gengruppe ist ein essenzieller Bestandteil der intrazellulären Signaltransduktion. Darüber hinaus zählen Mutationen in RAS zu den häufigsten genetischen Aberrationen bei Patient*innen mit myeloischen Leukämien und tragen wesentlich zur Leukämieentstehung bei. Zusätzlich zu unserer Leukämieforschung betreiben wir auch eine große Leukämie-Biobank, in der wir hochqualitative Proben von Patient*innen mit myeloischen Leukämien sammeln. Diese Proben stehen für unsere experimentell-translationale Forschungstätigkeit zur Verfügung und werden auch im Rahmen von Kooperationsprojekten geteilt. Schlussendlich führen wir auch klinische Studien bei myeloischen Leukämien durch und versuchen das im Labor gewonnene Wissen für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen zu nutzen.

Vernetzung: Für den experimentell-translationalen Forschungsteil unserer Gruppe sind wir an der Klinischen Abteilung für Hämatologie, am Lehrstuhl für Pharmakologie, und dem ZMF lokalisiert. Dadurch ergibt sich eine starke Med Uni Graz-interne Vernetzung, die Partner*innen aus der Klinik und Vorklinik inkludiert. Zusätzlich bestehen enge Kooperationen mit nationalen und internationalen Partner*innen. Die Forschung im Team deckt das gesamte Spektrum der präklinischen und klinischen Leukämieforschung ab. Das inkludiert die Arbeit an Leukämie-Mausmodellen, sowie in-vitro Analysen in leukämischen Zellen (inkl. state-of-the art CRISPR/Cas9 Genomeditierung). Darüber hinaus beinhaltet die Forschung auch einen starken translationalen Aspekt und inkludiert die Analyse von primären Patient*innenproben. Einen weiteren Fokus unserer Gruppe stellt das Leukämie-Biobanking dar, bei dem wir hochqualitative Proben von Patient*innen mit myeloischen Leukämien für unterschiedlichste Forschungsprojekte archivieren. Dazu sind wir eng mit der Med Uni Graz Biobank vernetzt. Klinische Studien auf dem Gebiet der myeloischen Leukämien führen wir an der Klinischen Abteilung für Hämatologie der Med Uni Graz durch. Dabei können wir die dortige Infrastruktur für klinische Studien nutzen und sind auch mit nationalen und internationalen Partner*innen aus akademischen Studiengruppen und der pharmazeutischen Industrie vernetzt

Projekte

Experimentell-translationales Projekt: Die Rolle von EZH2 Mutationen bei RAS-mutierten myeloischen Neoplasien

  • Myeloische Leukämien weisen häufig eine Koexistenz von Mutationen in EZH2 und RAS auf. Wir konnten zeigen, dass EZH2 Mutationen die leukämogenen Effekte von RAS Mutationen potenzieren und die Sensitivität gegenüber RAS-signaling Inhibitoren verändern können (Berg JL et al, Leukemia 2021). In diesem Projekt klären wir diese Mutations-Interaktion sowie daraus resultierende Therapieansätze in einem transgenen, Ezh2/Ras mutiertem Mausmodell weiter ab. Zusätzlich bestätigen wir diese Ergebnisse in primären Patient*innenproben und patient derived xenograft Transplantationsmodellen.
  • Laufzeit: 2019-2025
  • Gefördert durch: Leukämiehilfe Steiermark
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: national: Klaus Geissler (Krankenhaus Hietzing, Wien), Michael Schuster & Thomas Penz (CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Wien); international: Carsten Müller-Tidow (Universitätsklinikum Heidelberg, Deutschland), Karen Blyth (The Beatson Institute, Glasgow, UK), Veronica Caraffini (University of Cambridge, Cambridge, UK)

Experimentell-translationales Projekt: Neue therapeutische Ansätze bei RAS-mutierter chronisch myelomonozytärer Leukämie (CMML)

  • Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist ein aggressiver Tumor des blutbildenden Systems. Pathogenetisch wird die CMML häufig durch Mutationen der RAS Onkogene (RASmut) verursacht. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten für RASmut CMML Patient*innen bisher unzureichend. Im Rahmen der präliminären Experimente zu diesem Projekt haben wir ein high-throughput drug screening bei RASmut CMML durchgeführt und dabei ein neues molekulares Target entdeckt. Interessanterweise sind pharmakologische Substanzen, die das entdeckte Gen angreifen, schon erhältlich und befinden sich bereits in klinischer Entwicklung bei anderen Krebsentitäten. In diesem Projekt werden wir an diesen präliminären Daten ansetzen und eine extensive präklinische Abklärung dieses neuen therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchführen. Dafür werden wir spezifische Rasmut CMML Mausmodelle verwenden, in denen wir sowohl die Effektivität als auch die Toxizität dieser Substanzen testen können. Um den translationalen Aspekt zu stärken, werden wir die dabei gewonnenen Daten auch in ex-vivo Experimenten mit primären RASmut CMML Patient*innenproben validieren. Schlussendlich werden wir diese Patient*innenproben auch in immundefiziente Mäuse transplantieren und diese Modelle als weiteres Bestätigungsmodell benutzen. Zusammenfassend werden wir in diesem Projekt eine umfassende präklinische Abklärung eines neuen molekular-therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchführen. Wir werden dabei aber nicht nur die Durchführbarkeit, Effektivität und Toxizität abklären, sondern auch wesentliches neues Wissen über die Mechanismen hinter dieser pharmakologischen Intervention generieren. Schlussendlich werden die Daten dieses Projekts genutzt werden um neue klinische Studien bei RASmut CMML zu initiieren.
  • Laufzeit: 2023-2026
  • Gefördert durch: Österreichischer Wissenschaftsfonds (FWF)
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: Philipp Staber (Medizinische Universität Wien, Österreich), Tea Pemovska (Medizinische Universität Wien, Österreich), Karen Blyth (Beatson Institute for Cancer Research in Glasgow, UK)

Experimentell-translationales Projekt: Pathogenese des myeloischen Sarkoms

  • Myeloische Leukämien sind systemische Erkrankungen des Blutes und Knochenmarks. Dennoch können leukämische Zellen gelegentlich auch extramedulläre Organe infiltrieren und dort wie solide Tumoren wachsen. Diesen Zustand nennt man myeloisches Sarkom. In diesem Projekt untersuchen wir die molekularen Mechanismen hinter der Entstehung von myeloischen Sarkomen (Caraffini V et al., Blood 2018) und versuchen unsere Erkenntnisse für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen zu nutzen.
  • Laufzeit: 2022-2025
  • Gefördert durch: Transcan-3 ERA-NET
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: Luca Vago (IRCCS Ospedale san Raffaele, Mailand, Italien), Robert Zeiser (Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Deutschland), Enrico Derenzini (IEO Istituto Europeo di Oncologia IRCCS, Mailand, Italien), Friedrich Stölzel (Universitätsklinikum Dresden, Dresden, Deutschland), Carolina Florian (IDIBELL, Barcelona, Spanien)

Biobanking bei myeloischen Leukämien

  • Im Rahmen der Leukämie Biobank der Meduni Graz (LB-MUG) sammeln wir hochqualitative Proben von myeloischen Neoplasien mit einem speziellen Fokus auf akute myeloische Leukämie (AML), chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) und myeloproliferative Neoplasien (MPN). Die Proben werden aus Knochenmark oder peripherem Blut gewonnen. Die mononukleären Zellen werden angereichert und in DMSO in flüssigem Stickstoff archiviert, was verschiedenste analytische und funktionelle Experimente (inkl. patient-derived xenografts) ermöglicht. Die Proben werden üblicherweise bei Diagnose, Remission, refraktärer Erkrankung und Rezidiv gesammelt. Klinische und genetische/NGS Daten sowie Informationen über therapeutische Regimen sind für alle Proben vorhanden. Weitere Informationen: https://biobank.medunigraz.at/
  • Laufzeit: Dauerprojekt
  • Gefördert durch: Med Uni Graz, Leukämiehilfe Steiermark

Klinische Studien bei myeloischen Leukämien

  • Klinische Studien sind ein wesentlicher Teil der Entwicklung von neuen Medikamenten. Unsere Forschungsgruppe ist Partner sowohl von akademischen Studien als Mitglied der Deutsch-Österreichischen AMLSG (Acute Myeloid Leukemia Study Group), der AGMT (Austrian Group Medical Tumor Therapy), als auch der pharmazeutischen Industrie. Zusätzlich führen wir Real-world Datenerhebungen im Rahmen von Patient*innenregistern durch. Weitere Informationen: https://haematologie.medunigraz.at/en/research/klinische-forschung
  • Laufzeit: Dauerprojekt
  • Gefördert durch: AMLSG, AGMT, Pharmazeutische Industrie, Med Uni Graz

Klinische Abteilung für Hämatologie & Lehrstuhl für Pharmakologie

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr.
Armin Zebisch 
T: +43 316 385 14086

Team

Mitarbeiter*innen